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有机合成操作的经验总结

  1)均相反应:物料不超过容器体积的 2/3;(2)非均相、回流或者产生气体的反应:物料不超过容器体积的小于 1/2,无水无氧的反应时更应注意。【 Schlenk技术及无水无氧操作中物料的转移 】

  搅拌装置的选择:(1)机械搅拌:物料体积2 L 的非均相体系;(2)强力搅拌:物料体积3 L 的均相反应和 250 mL~2 L 的非均相体系;(3)磁力搅拌:25~250 mL。【 如何搭一个不漏气的机械搅拌 】

  反应溶剂的使用:一般底物浓度控制在0.3~0.5M;对 Neat 反应(无溶剂反应),物料必须混合均匀,对于一些不易混合均匀的底物,可以先用低沸点溶剂溶剂所有底物,浓缩后再进行Neat反应。

  加料次序:固体物或液体物加入到液体物中,注意放热反应防止喷料,控制好温度,尤其是低温的反应更应注意。一般不要将所有原料都加到一起后,再加溶剂,因为一些底物混到一起后会剧烈反应(如【appel反应】,如果将四溴化碳和三苯基膦直接加在一起,会瞬间剧烈反应),加料顺序的确定是在了解反应机理的基础之上的。加入一个原料后,最好加入一些溶剂再加入其它原料。

  (1)有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置,切记不可将反应体系为完全封闭的。除了封管和闷罐很少将反应完全封闭,一个惰性气体气球就可以解决大多数问题。产生气体的反应不建议用气球。特别是产生气体的加热回流反应,气球必须通过三通加在回流管上,切记不可图省事直接将气球套在回流管口上,因为这样一旦气球过大,无法缓慢放气,如果气球爆炸,你将收获一个喷泉。

  (2)需控温的反应(低温、加热和放热反应):要用温度计置于多口瓶上,要内外温都要监控 ! 加热反应常用的油浴加热,探头是关键,一定要将探头置于反应瓶附近,不要接触油浴锅或加热圈。

  (3)热浴的选择:尽量用油浴易控温. 50~160 度; 160 度用电热套或沙浴;冷却反应:0 度用碎冰冷却;-5~-18 度用冰盐浴( NaCl-NaNO3);-50~-78 度用干冰/丙酮;-78~-100 度乙醇/液氮。【 有机化学实验基本的加热冷却与干燥操作技术 】【 实验室中各种冷却浴的冷却温度 】

  1、玻璃封管的闷罐,由于会经常爆炸,安全性很低,现在已经很少用。耐压性更好的不锈钢闷罐(聚四氟乙烯内胆耐酸碱)应用比较广泛。

  2、聚四氟乙烯的内胆压紧后,盖子和杯体一般仍有缝隙,用力压就下去,松开会弹回,说明此内胆密封良好。不锈钢套密封时:钢套里面的钢垫是小面朝下,两片钢垫配合盖好,拧紧钢盖,一般不必用钢棒助力拧紧,盖子上方的空是打开时用的。反应结束后,不可立即打开盖子,要先冷却,一般情况下冷却后可以轻松打开,如果打不开可用钢棒助力打开。

  3、反应溶剂的量最多不得超过内杯容量的1/4,反应温度建议不要超过160℃,否则可能漏气。

  4、反应体系中有气体生成的反应,因为内部压力不可预知,建议改用高压反应釜进行反应;闷罐和小型高压釜反应都要加防护挡板保护。(P.S.若真正爆炸可能水泥墙都挡不住,所以一定要提前确保反应的安全。)

  (5)无水无氧操作:玻璃仪器要烘干( 120 度左右), 瓶口处用橡胶塞以便注射器的使用;要氮气置换至少三次;用重新处理的溶剂。另外一种比较方便的不需要烘箱的干燥容器的方法下方Schlenk技术的文章里面有介绍。

  有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器,要用氮气球置于试剂瓶上避免负压. 大量使用时用聚四氟乙烯导管氮气压出.【 Schlenk技术及无水无氧操作中物料的转移 】【 叔丁基锂的取用必须要用双头针吗? 】

  (6)NaH,LAH,Na,K,Li 的使用:注意安全使用!取 LAH 时不可用铁制勺,用木制或塑料的;Na、K、Li 保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗涤。【 有机合成中常见的危险反应 】

  (7)催化加氢反应:一定要做好氮气和氢气的置换(至少 3 次);Pd/C、Raney-Ni 易于自燃!加料和后处理环节最容易自燃,做此类反应时一定要清空实验台,将灭火毯放在手边,随时准备灭火。【 叠氮还原制备胺 , 硝基加氢还原为胺 】

  监测反应是反应成功的关键。监测手段:TLC 是最重要简便直接的;NMR是终极手段, 其它还有 LC-MS、HPLC、GC、GC-MS、IR、UV、X-Ray 等辅助手段。【 TLC薄层层析技术 】【 核磁相关知识文章链接 】【 LCMS基础 】

  何时监测:可通过实验现象,如温度和颜色的变化,气体或沉淀的析出等。一般反应半个小时要监测;从快速到慢的反应,可从几分到几小时内监测;过夜反应: 过夜前后要监测。涉及金属活性试剂无水无氧反应或要求绝对无氧的偶联反应,最好用三颈瓶投反应,监测时,无需打开反应体系,直接用长针头吸取少量反应液监测即可。

  先通过萃取(主要是除去大部分的盐、高沸点极性溶剂等)、酸碱洗、过滤等得到粗产品。

  粗产品进一步精制。一般通过重结晶、柱层析、Pre-HPLC、Pre-TLC、蒸馏、升华等;其中打浆、重结晶、柱层析是最重要的手段!掌握好这三个手段是合成技能提高的重要标志!

  【 反应后处理的常规方法 】【 柱层析技术 】【 爬大板有什么奇技淫巧? 】【 重结晶 】【 三氯氧磷参与的反应的后处理及注意事项 】【 巨臭的硫醇在实验室中怎么操作?且看标准流程 】【 涉及有机锡试剂的后处理 】【 常见的三种打浆操作,总有一款适合你,赶紧收藏! 】

  合理安排工作:小试和放大要交叉进行,保持二者的连贯性。项目需优化的要一次性想到文献中提到的所有方法,集中起来平行反应。切不可等一个小试完了再进行下一个,时间是最重要的!!!

  没有接触过的反应最好上午做,便于跟踪反应;4~5 个小时未进行完且转化率低时可考虑改变反应条件,如提高反应温度。

  小试:小试非常重要!从毫克(mg)到数十克(g)不等,一般满足项目后面 4~5 步以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样品,最好是要有核磁谱图,尤其是新项目关键中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验。

  小试一定要有结论:严格按照文献后处理操作不擅自改动,是否得到目标物,产率如何,分离纯化方法是什么,等等。【 有机合成中让你崩溃的瞬间:为什么不能重复别人的反应? 】

  小试得到正确结论后方可放大,第一次放大到十倍。谨记:不可盲目放大!不可把原料一次性放大,否则出了问题无法挽回!要循序渐进,可平行几个反应,集中后处理。比如最常见的Pd/C还原反应,钯碳吸收氢气是放热的,小试时热效应不是很明显。如果放大到100g级别,热效应就已经非常显著了,反应体系会迅速升温(50到60℃),如果控制不好很可能会喷料,钯碳一旦喷出后果不堪设想,势必会引发火灾。

  对前一两步中间体的制备,如果是反应简单,产率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大,节约宝贵的时间!!!但反应要严格监控。

  最好是每步中间体要得到纯品;不可将粗品进行到底,特别是在最后一步反应前,中间体必须进行纯化!

  从现象和本质上理解反应,每一个反应首先要搞明白机理【 有机合成中常见的基础理论规则 】,再投反应。

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